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    糖尿(niào)病逆转(zhuǎn)终极指南(五(wǔ)):石破天惊

    2017年 6 月 11 日上午,美国圣迭戈,来自美国哥伦比亚大(dà)学糖尿病和内分泌研究中心(xīn)主任阿奇利(Accili )博(bó)士被授予班廷(tíng)奖。此奖(jiǎng)作(zuò)为 ADA 学会的最高荣誉,目的(de)是为表彰对糖尿病的(de)认(rèn)识、治疗或预防长期做(zuò)出杰出贡献的医务工作者。在掌声雷动(dòng)的现场,阿奇利博士百(bǎi)感(gǎn)交(jiāo)集。自1962年(nián)海明(míng)威那声(shēng)自裁的(de)枪响,震(zhèn)醒了全世(shì)界沉浸在温水中幻想能和糖尿病和平共处的人们——糖尿病(bìng)人平均(jun1)寿命(mìng)比正常人少活15年(nián)左右,他们罹患肿瘤(liú)的(de)风险是正常(cháng)人(rén)的(de)5倍。现代临床医(yī)学越蓬勃(bó)发展,糖尿病并发症就越发肆无忌惮。

     
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    (阿奇利博士)

    站在领(lǐng)奖台上的(de)阿(ā)奇利博士,微阖双(shuāng)眼张开(kāi)双臂,1977-2017这40年间糖尿病研(yán)究(jiū)和治(zhì)疗进展那曲折的历程,如白驹过隙,一(yī)一浮现在他(tā)眼前。

    图穷匕见时刻,人类不会束手待(dài)毙(bì)。无数(shù)医学专家(jiā)前赴(fù)后(hòu)继,降(jiàng)糖(táng)药物层出不穷,联合治疗广泛使用,但是对于糖(táng)尿(niào)病(bìng)本身,这(zhè)些治疗却多(duō)陷于困(kùn)境。阿奇利博士和他的团队(duì)经反复(fù)研(yán)究发现(xiàn),这些治疗既不能(néng)逆转也不能(néng)改变糖尿病(bìng),其根本原因是这些治疗未(wèi)能解决糖尿病的两个(gè)关键病(bìng)因:胰岛素抵抗和β细胞功能(néng)衰竭。此外,对降血糖药物(wù)的心(xīn)血管安全性的要求(qiú),也(yě)成为很多降糖药物的软肋。

    阿奇利博士认为,既然胰(yí)岛素抵抗和胰岛β细胞衰竭(jié)是2型糖(táng)尿病(bìng)的主(zhǔ)要(yào)病因,特别是β细胞衰竭是糖尿病发生发展的主要原因(yīn)。 但是在临床上经过强化生活方式或者强(qiáng)化药物治疗,会出现糖尿病病(bìng)情逆转或者(zhě)临床缓(huǎn)解的案例。真正的胰岛β细胞功能衰竭了吗?阿奇利对此进行了大量深入的研究。首先他强调2型糖尿病的胰岛三项关键的异常:

    胰岛素对于刺(cì)激的反应受损;

    胰(yí)岛β细胞质量(mass)受损;

    不适当的胰高血糖素反应。

    随着对FoxO1(胰岛β细胞的关键(jiàn)调控因子)研究的深入,阿奇利博士(shì)发(fā)现在糖尿病进展(zhǎn)过程中(zhōng),β细胞(bāo)中FoxO活性增加,胰岛素显著减少,对其中(zhōng)的内在联系尚不明确,对于FoxO核转位(wèi)是(shì)否与(yǔ)糖尿(niào)病发生有关,胰岛素的变化(huà)和FoxO的变化是同时发生还是其中一种变化导致另一种变化,还没有(yǒu)明确的结(jié)论。阿奇利(lì)研究(jiū)了糖尿病(bìng)进展过程(chéng)中不同阶段的β细胞基因网络活(huó)性(gene network activity)发现在代(dài)谢失灵阶(jiē)段(inflexibility),FoxO1显(xiǎn)著增加,而(ér)随(suí)着糖尿病的(de)进展(zhǎn),在β细胞(bāo)丢失、逐渐减少的过程中,原始细胞(bāo)特征的细胞显(xiǎn)著增加(图1),即(jí)β细(xì)胞的(de)去分化现(xiàn)象(dediffeneration)。他们还发现β细胞去分化(huà)的同时,具有α细胞特征的细胞增加,β细胞向α细胞转化。这(zhè)一重要发现是(shì)近(jìn)年糖尿病(bìng)β细胞研究的重(chóng)大进展。所谓去(qù)分化就是在细胞形(xíng)成过程中,并没有(yǒu)按照程序分(fèn)化为具有(yǒu)激素分泌的功能β细胞,而是处于其原始细胞状(zhuàng)态(progenitor cell),此类细胞并不具(jù)备分泌(mì)胰岛素的能力。

     

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    (图1:胰岛β细胞衰竭进展的阶段)

     

    在代(dài)谢失灵(inflexibility),FoxO1急剧增加,随着β细胞的逐渐丢(diū)失,祖细胞特征和ɑ特征样细胞逐渐(jiàn)增加,FoxO1具有促进代谢灵活性作用(yòng)。

    阿奇利(lì)博士认为,对去分(fèn)化这一概念的认识并不(bú)是深奥生(shēng)物(wù)学的发现,而是来自临(lín)床患者(zhě)治疗的实(shí)践(部分病(bìng)人(rén)强(qiáng)化(huà)治疗后的临床缓解(jiě)或者(zhě)逆(nì)转)。他通过遗(yí)传标记(jì)和免疫(yì)化学的方法(fǎ)进行细胞(bāo)示踪(zōng)试验,结果(guǒ)发(fā)现,糖尿病发生源自β-细胞去分化为原始细胞(progenitor cells)或转化为其他(tā)分泌激素的内分泌细(xì)胞如类ɑ-细胞,说明β-细胞并没有衰竭或者死亡(图2)。

     
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    (图2)

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    (图3)

     

    图3细胞(bāo)示踪(zōng)结(jié)果证实糖尿病的发生(shēng)是由β-细胞去分化所致,而非丢失和2型糖尿病患者(zhě)胰(yí)岛β细胞去分化的证(zhèng)据。

    阿奇利团队(duì)对人(rén)的(de)2型(xíng)糖尿病胰(yí)岛β细(xì)胞的研究也明(míng)确证实(shí)了β细胞去分化和转化为其他(tā)内(nèi)分泌细(xì)胞是2型糖尿(niào)病的(de)重要特征。这一重要(yào)发现为(wéi)糖(táng)尿病早期强化治疗后的临(lín)床缓(huǎn)解或者逆转找(zhǎo)到了(le)实验室证据,为糖尿病的临床治愈(yù)奠定(dìng)了(le)理(lǐ)论基(jī)础。

    阿奇利(lì)教(jiāo)授毕业于意大利罗马大(dà)学医学院(yuàn),1999年(nián)以(yǐ)来,他一直在哥伦比亚(yà)大学任教(jiāo),在这个时期阿奇(qí)利提(tí)出了β细胞(bāo)去(qù)分化(huà)的假(jiǎ)说,美国糖(táng)尿病(bìng)协会医学与科(kē)学主席Alvin C. Powers医学博士在颁奖典礼中如此评价:“祝贺(hè)您获得这一当之无愧的荣誉(yù),因为您为我们了解 2 型糖尿病发病机制做出了巨大贡献。”

    在β细胞去分化(huà)提出的两年之前,1997年,一位中国哈尔滨的(de)年轻(qīng)姑娘以(yǐ)优异的成(chéng)绩考(kǎo)入(rù)哈医大临床医学七年制(zhì)本硕(shuò)连读专业,2004年(nián)毕业留校(xiào)工(gōng)作(zuò)于哈(hā)医大内(nèi)分泌科(kē),深受阿奇利教(jiāo)授发现β细胞去(qù)分化(huà)鼓舞(wǔ),立志在内分泌领域取得更大的成就,2006—2009年读(dú)取哈医(yī)大内分泌与代(dài)谢病(bìng)学博士学(xué)位(wèi),2011年完(wán)成(chéng)流行病与预防(fáng)医学博士后工(gōng)作后,2015年踏上远(yuǎn)渡重洋(yáng)的道路,来到美国宾夕法尼亚大(dà)学担(dān)任访问学者,主要(yào)研究的课题(tí)就是:胰岛β细胞再生!

    她就是深圳市(shì)恒生医院内分泌科主任安赤颖博士后(hòu)!

    从意气风发的(de)医学院(yuàn)学生成长为内分泌的(de)中流砥柱,安赤颖表示,近20年内分泌(mì)医学取得了(le)重大的理论突破(pò),标(biāo)志事件就是阿奇利教授提出的β细胞去分化(huà)学说(shuō),此(cǐ)举标(biāo)志着困(kùn)扰人类3500年(nián)的糖尿(niào)病困局(jú)终将迎来(lái)破局。

    “作(zuò)为一名临床医生,探索人类健(jiàn)康的动力来(lái)自(zì)基础(chǔ)医学转化为临床应用为患者带去康复与(yǔ)健康成就(jiù)感”,安赤颖主(zhǔ)任这(zhè)样描述自己在临(lín)床领域全新的探索(suǒ)。

    正是怀着这份初心与探索新型医疗的可(kě)能(néng),安(ān)赤颖主任在美国做访问学者(zhě)期(qī)间接触到功能医学(xué),为她打开了一个全新的医学(xué)视野。

    安(ān)赤(chì)颖主任接受记者采访时表示,接触(chù)到功能医学(xué)后,自己激动(dòng)得几(jǐ)天无法入(rù)眠,认为这才是内(nèi)分泌(mì)学科发展的未来,也是(shì)糖(táng)尿病患者获得健(jiàn)康的终极(jí)方案(àn)。

    “糖(táng)尿病的临床治疗,只是用(yòng)药物简单(dān)控制(zhì)症状,而我(wǒ)一直想(xiǎng)做的事情就(jiù)是把胰(yí)岛β细胞再生实现临床(chuáng)应用,虽然有(yǒu)点(diǎn)异想天开,但是人(rén)类的医(yī)学就是(shì)这么(me)踩着前人的肩膀一点点进步的。要(yào)实现(xiàn)这(zhè)个愿望,必须有一(yī)个开(kāi)放包容的(de)环境,在北京、上海这种中国的医疗高地很难实现(xiàn),要到一个有创新精神的城市去实现自己(jǐ)的(de)理想。”

    2020年2月,安(ān)赤颖主任作为深圳市宝安(ān)区引进人才,来到深圳恒(héng)生医院担任内(nèi)分泌科主任。


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    (安赤颖主任积极参与糖宣公益活动,唤醒人(rén)们对糖尿病的重视)

    一切犹如命(mìng)运的安排,刚刚来(lái)到深圳不久,安(ān)赤颖主任与焕然(rán)新(xīn)生集(jí)团创始人,中国糖尿病逆转第一(yī)人邹真(zhēn)俊博士(shì)相逢。

    二人开启了一场“石(shí)破惊天”的对话(huà)而成为一生的挚友,更成为比肩战斗的事业伙(huǒ)伴。

    邹真俊(jun4)博士(shì)从2018年开始(shǐ)就在(zài)中国从事糖尿病(bìng),因此被(bèi)誉(yù)为“中国糖(táng)尿病逆转人”,首次的接触,安赤颖主任(rèn)内心(xīn)是排(pái)斥和拒绝的,因为2018年之前没有任何的指南和(hé)共(gòng)识出台,虽然2019年,英(yīng)国纽卡斯尔大学(xué)泰勒团队(duì)在(zài)《柳叶(yè)刀(dāo)》上发表了石(shí)破惊(jīng)天的(de)科学发现(xiàn)——《了解(jiě)2型糖尿病逆转的机制(zhì)》,正是(shì)这篇论文(wén)的(de)发表,中国内分(fèn)泌市场上蠢(chǔn)蠢欲动(dòng),众多社(shè)会机构甚至医(yī)疗机构开始看上了这片超(chāo)级蓝(lán)海,通(tōng)过对“五驾马(mǎ)车”层层包装后(hòu)大举进入糖(táng)尿病“逆转”领域。

    “我第一句话问邹博士,你是(shì)采用什么技术逆转糖尿病的(de)?”安赤颖主任对(duì)二人的对话至(zhì)今还历历在目。

    “我(wǒ)们(men)并没有发(fā)明什么新技术,是引进(jìn)美国功能医学(xué),再整合正(zhèng)分子医学、抗衰老医学等(děng)学科(kē),形成了慢病整体整合医学。”邹真俊博士如(rú)是回(huí)答。

    当邹真俊博士说出“功能(néng)医(yī)学”四个字时(shí),安赤颖主任心中为(wéi)之一震。从美国接触到功能医(yī)学,到(dào)自己去应用功能(néng)医学,但是在中国从事功能医学的先行者最后都沉寂了(le),在美国具有总统保(bǎo)健医学美誉的功能(néng)医学来到中国后一度(dù)沦为保健品营销噱头。

    “功(gōng)能医学怎(zěn)么逆(nì)转糖尿病?”安赤颖主任已经顾不上社交风度,一副(fù)誓不罢休(xiū)的态(tài)度。

    “β细胞修复”邹真俊博士淡淡说(shuō)出5个字(zì)。

    功能(néng)医学、β细胞修复,这种字眼不断勾(gōu)起安赤颖主任的回忆,艰(jiān)苦的学医经(jīng)历,一人远涉(shè)重洋(yáng),举家(jiā)南迁……

    “能拿(ná)出大样本数据吗?”安赤(chì)颖主任迫切(qiē)地问(wèn)道。

    正是安赤颖主任这一句(jù)探(tàn)寻真相的问(wèn)话,彼(bǐ)此用了三年(nián)的时间(jiān)去考察(chá)真(zhēn)理(lǐ)的答案……

      

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